Фармакологическое действие
Селективный блокатор медленных кальциевых каналов II класса, производное дигидропиридина. Антигипертензивный препарат. Как в случае других асимметричных 1.4-дигидропиридинов, антигипертензивное действие лерканидипина обусловлено, главным образом, его (S)-энантиомером.
Ингибирует трансмембранный ток кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки. Механизм его антигипертензивного действия обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов, в результате чего снижается ОПСС.
Благодаря высокой селективности действия лерканидипина на сосуды отрицательное инотропное действие при его применении отсутствует.
Поскольку вазодилатация, вызываемая лерканидипином, происходит постепенно после начала приема препарата, то острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией на фоне приема лерканидипина наблюдается редко.
Лерканидипин обладает пролонгированным антигипертензивным действием, которое продолжается в течение 24 ч вследствие высокой степени связывания препарата с липидами клеточной мембраны.
В дополнение к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтических показаний, небольшое неконтролируемое рандомизированное исследование пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии (среднее значение ± стандартное отклонение диастолического АД крови составляет 114.5±3.7 мм рт.ст.) показало, что АД нормализовалось у 40% из 25 пациентов при приеме лерканидипина в дозе 20 мг 1 раз/, и у 56% из 25 пациентов при приеме препарата в дозе 10 мг 2
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с систолической артериальной гипертензией лерканидипина гидрохлорид эффективно снижал АД от среднего начального значения 172.6±5.6 мм рт.ст. до значения 140.2±8.7 мм рт.ст.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
Лерканидипина гидрохлорид полностью всасывается. После приема внутрь в дозе 10 мг или 20 мг Cmax в плазме, составляющие 3.30 нг/мл±2.09 и 7.66 нг/мл±5.90 соответственно, достигаются приблизительно через 1.5-3 ч. Оба энантиомера лерканидипина демонстрируют сходный профиль плазменной концентрации: Тmax в плазме является одинаковым, Cmax в плазме и AUC в среднем в 1.2 раза выше для (S)-энантиомера, а T1/2 двух энантиомеров в основном одинаков. Взаимопревращения энантиомеров в опытах in vivo не наблюдались.
Вследствие высокого метаболизма при «первом прохождении» через печень абсолютная биодоступность лерканидипина гидрохлорида у пациентов после приема пищи составляет приблизительно 10%, при этом она уменьшается до 1/3 этого значения, если препарат применяется у здоровых добровольцев натощак. Биодоступность лерканидипина гидрохлорида после приема внутрь увеличивается в 4 раза, если лерканидипин принимается не позднее 2 ч после приема очень жирной пищи.
Концентрации лерканидипина в плазме, достигающиеся после приема Леркамена 10 внутрь, не зависят прямо пропорционально от принятой дозы. После приема препарата в дозах 10 мг, 20 мг или 40 мг наблюдаемые Cmax в плазме имели соотношение 1:3:8, а AUC имели соотношение 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность увеличивается с повышением дозы.
Лерканидипин быстро и широко распределяется в ткани и органы. При повторном применении кумуляция не наблюдалась.
Связывание лерканидипина с белками превышает 98%.
Метаболизм и выведение
Выведение происходит, в основном, путем биотрансформации. Лерканидипина гидрохлорид экстенсивно метаболизируется изоферментом CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов, и около 50% принятой дозы выводится с мочой. Лерканидипина гидрохлорид в исходном виде в моче и кале не обнаруживается.
Среднее значение T1/2 составляет 8-10 ч.
В экспериментах in vitro было показано, что лерканидипин обнаруживает некоторую степень ингибирования изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 при концентрациях, в 160 и 40 раз, соответственно, более высоких, чем те, которые достигались максимально в плазме после приема 20 мг.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек и/или печени слабой или средней степени аналогична фармакокинетике общей популяции пациентов.
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрации лерканидипина были более высокие (приблизительно 70%).
У пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается за счет метаболизма в печени. Поскольку содержание белков плазмы у пациентов с нарушением функции почек и/или печени тяжелой степени уменьшено, свободная фракция лерканидипина может быть увеличенной.
Показания к применению
— эссенциальная артериальная гипертензия слабой и средней степени тяжести.
