Фармакологическое действие.
Фармакологическое действие — гипотензивное.
Фармакокинетика
После приема внутрь быстро всасывается в ЖКТ (50–60%). Пища не влияет на полноту всасывания, но замедляет абсорбцию.
Являясь пролекарством, рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму (главным образом в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит рамиприлат.
Кроме образования этого активного метаболита при глюкуронировании рамиприла и рамиприлата образуются неактивные метаболиты: рамиприл дикетопиперазин и рамиприлат дикетопиперазин.
Рамиприлат примерно в 6 раз более активно ингибирует АПФ, чем рамиприл.
Cmax рамиприла и рамиприлата достигается в плазме крови через 1 и 3 ч соответственно.
После ежедневного, однократного в течение дня приема препарата в дозе 5 мг устойчивая концентрация рамиприлата в плазме крови достигается к 4 дню. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза начального распределения и выведения с T1/2 рамиприлата приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с периодом T1/2 рамиприлата приблизительно 15 ч и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T1/2 рамиприлата приблизительно 4–5 дней.
Эта конечная фаза связана с медленной диссоциацией рамиприлата из связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла в дозе 2,5 мг и более, равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата T1/2 составляет 13–17 ч.
Связывание с белками плазмы крови составляет для рамиприла 73, а для рамиприлата — 56%.
Объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 и 500 л соответственно.
При приеме внутрь около 60% препарата выводится с мочой и около 40% — с желчью, причем менее 2% выводится в неизменном виде.
При нарушениях функции почек выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению Cl креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата и их более медленному снижению по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
У больных, страдающих заболеваниями печени, замедляется превращение рамиприла в рамиприлат, концентрация рамиприла в плазме крови может увеличиваться в 3 раза, при этом максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата не изменяется.
При сердечной недостаточности отмечается повышение концентрации рамиприлата в 1,5–1,8 раза. Однако при приеме 5 мг рамиприла 1 раз в сутки пациентами с сердечной недостаточностью после 2 нед лечения не наблюдалось клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата.
У лиц пожилого возраста
Фармакокинетика препарата существенно не изменяется.
В исследованиях на животных было показано, что рамиприл проникает в материнское молоко.
Фармакодинамика
Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, является ингибитором АПФ длительного действия. В плазме крови и тканях этот фермент катализирует переход ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина.
Уменьшение образования ангиотензина II и повышение активности брадикинина приводит к расширению сосудов и вносит свой вклад в кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла.
Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, в связи с этим рамиприл вызывает снижение секреции альдостерона.
Прием рамиприла приводит к значительному снижению периферического сопротивления, в целом не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации.
Прием рамиприла вызывает снижение АД как в положении «лежа», так и в положении «стоя» без компенсаторного увеличения ЧСС. Антигипертензивный эффект наблюдается через 1–2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата. Гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. Максимальное гипотензивное действие Тритаце® развивается обычно к 3–4 нед постоянного приема препарата и поддерживается в течение длительного времени.
Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному увеличению АД.
Прием препарата снижает смертность (включая внезапную смерть), риск развития выраженной сердечной недостаточности, снижает число госпитализаций пациентов с клиническими признаками хронической сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда.
У пациентов с диабетической и недиабетической клинически выраженной нефропатией препарат снижает скорость прогрессирования почечной недостаточности, а на доклинической стадии диабетической и недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает альбуминурию.
Препарат благоприятно влияет на углеводный обмен и липидный профиль, вызывает снижение выраженной гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.
Показания препарата
· артериальная гипертензия;
· хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии), в т. ч. развившаяся в течение первых нескольких дней после острого инфаркта миокарда;
· диабетическая нефропатия и нефропатия на фоне хронических диффузных заболеваний почек (хронический гломерулонефрит с выраженной протеинурией) — доклинические и клинически выраженные стадии;
· снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или «коронарной смерти» у пациентов с ИБС, с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая пациентов, перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аорто-коронарное шунтирование.
Противопоказания
· пациенты с повышенной чувствительностью к рамиприлу или к любому из его компонентов (см. раздел «Состав»);
· пациенты, у которых согласно анамнестическим данным ранее наблюдался ангионевротический отек (риск быстрого развития ангионевротического отека (см. раздел «Побочное действие»), в т. ч. на фоне приема ингибиторов АПФ;
· выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина <20 мл/мин при поверхности тела 1,73 м 2);
· гемодиализ;
· беременность;
· период лактации;
· возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью:
· выраженные нарушения функции печени и/или почек;
· заболевания соединительной ткани (в т. ч. системная красная волчанка, склеродермия — повышен риск развития нейтропении или агранулоцитоза);
· первичный гиперальдостеронизм, злокачественная артериальная гипертензия;
· митральный или аортальный стеноз;
· угнетение костно-мозгового кроветворения;
· гиперкалиемия, гипонатриемия (риск дегидратации, артериальной гипотензии, почечной недостаточности);
· двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки;
· состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т. ч. диарея, рвота), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением натрия, у больных пожилого возраста;
· сахарный диабет (из-за риска развития гиперкалиемии);
· тяжелые поражения коронарных и церебральных артерий;
· одновременный прием с иммунодепрессантами и салуретиками.
